默沙东HER3 ADC上市受阻。

2024年6月26日，FDA对默沙东旗下HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan（Her3-Dxd）的BLA发出了完整回复函 （CRL）。

此次拒批，并非是发现了Her3-Dxd存在安全性和有效性问题，而是因为第三方生产问题。

Her3-Dxd之名，对于多数从业者并不陌生。一是因为巨款交易，二是因为“退货”风波。

2023年10月20日，默沙东以220亿美元的交易总价，获得了第一三共三款DXd ADC全球共同开发并商业化的权益，Her3-Dxd便是其中一款。

这本没有什么，只是这笔交易后的第三天，10月23日，科伦博泰发布公告称默沙东终止了2款ADC的合作。

一石激起千层浪。不少从业者揣摩两个事件的关联性，也让不少人再次审视220亿美元交易背后，Her3-Dxd因此“出圈”。

除此之外，Her3-Dxd作为第一三共继DS–8201，Dato-DXd（TROP2 ADC）之后的第3款ADC，本身也备受瞩目。

去年12月，FDA基于II期临床HERTHENA-Lung01试验数据，受理了Her3-Dxd的BLA，并授予优先审评资格。

适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)。

此次因CDMO的问题，延缓了Her3-Dxd的上市时间，可谓是“无妄之灾”（药品生产，CMC问题是最基本、且不容忽视的上市准备）。

在HERTHENA-Lung01试验中，Her3-Dxd组ORR达29.8%，包括1例CR和66例PR，DoR为6.4个月，且各亚组的疗效结果一致。

图片来源：Biotech前瞻

安全性方面，因治疗出现的不良事件（TEAEs）导致的治疗中断率为7.1%，发生三级或更高级别TEAEs的患者比例为64.9%。

此外，独立评审委员会确认，12名患者（5.3%）发生治疗相关间质性肺病（ILD）且观察到一例五级ILD事件。

值得注意的是，用于接受过治疗的三线人群，耐受性至关重要。但在HERTHENA-Lung01试验中，确有近三分之二的患者发生≥3级AE。

Her3-Dxd安全性存疑，但又考虑到ADC相关的不良反应发生率通常高于靶向治疗的数据，且Her3-Dxd是全球首款申报上市的HER3 ADC，有望打破HER3成药困境，获批概率还不好说。

实际上，Her3-Dxd收到CRL，是本月（2024年6月）的第二起HER3 ADC受阻事件。

6月18日，FDA叫停了宜联生物与BioNTech合作开发的Her3 ADC药物BNT326/YL202 的1期临床试验。

原因是担心 BNT326/YL202“在较高剂量下可能会使人类受试者面临不合理且显著的患病或受伤风险”。该试验已导致三人死亡，FDA 称该试验存在“不合理且重大的患病或受伤风险”。

在今年的ASCO大会，BioNTech发布了一篇关于BNT326/YL202的摘要。

根据摘要，BNT326/YL202在接受过治疗的局部晚期和转移性 NSCLC 和乳腺癌患者中表现出不错的疗效。

在 46 名可评估患者中，有 1 名报告完全缓解，16 名报告部分缓解，26 名报告病情稳定。

安全性方面，截止今年2月4日，在1期试验中接受 BNT326/YL202 治疗的 54 名患者中，第五剂量组有两名患者死亡，第七剂量组有一名患者死亡。也就是此次被FDA叫停的原因。

鉴于HER2、EGFR耐药的广泛发生，HER3无疑成为了对抗EGFR TKI治疗后耐药的主攻方向之一。

加之去年百利天恒打破了国产创新药单个项目出海的记录，为本就算得上热闹的HER3 ADC研发领域，再添一把火。

2023年12月12日，百利天恒与BMS就BL-B01D1（EGFR×HER3双抗ADC）达成合作，仅首付款就有8亿美元，交易总额可达84亿美元。

截止日前，除Her3-Dxd处在申报状态外，国内还有如百利天恒、恒瑞、信达、映恩、宜联等企业布局HER3 ADC。

其中，百利天恒的BL-B01D1处在临床三期阶段，恒瑞的HER3 ADC药物SHR-A200处在临床二期阶段，并于今年1月获FDA快速通道资格。

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