王明伟/杨德华/赵丽华合作团队揭示明星减重新药瑞他鲁肽的分子作用机制

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北京时间2024年7月17日，由三亚深海化合物资源中心王明伟讲座教授、中国科学院上海药物研究所杨德华研究员和赵丽华研究员领衔的合作团队在《Cell Discovery》上发表了题为“Structural insights into the triple agonism at GLP-1R, GIPR and GCGR manifested by retatrutide”的研究成果（图1）。该论文首次报道了减重明星新药瑞他鲁肽（Retatrutide）分别结合胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor, GIPR）和胰高血糖素受体（Glucagon receptor, GCGR）的冷冻电镜结构，结合功能实验数据，阐明了该多重激动剂的配体识别和受体激活机制，为发现活性更高、选择性更好和毒副作用更低的减重降糖药物提供了新的思路。

图1. 论文首页标题

GLP-1R、GIPR和GCGR是维持人体血糖平衡的重要“调节器”。GLP-1R促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、减少食欲，降低血糖和体重。GIPR在血糖升高时增加胰岛素分泌，低血糖时则刺激胰高血糖素的释放，并在脂质代谢方面发挥作用；GCGR则调控肝脏糖、脂质和蛋白质代谢。GLP-1R激动剂临床表现显著，一直是糖尿病和减重领域的研究热点，其中尤以GLP-1R单激动剂司美格鲁肽（Semaglutide）表现最为突出。作为GLP-1R和GIPR双靶点激动剂的先驱，替尔泊肽（Tirzepatide）分别于2022年5月和2023年11月获批治疗成人2型糖尿病和肥胖症，去年的销售额高达52亿美元，成为历史上市场扩增最快的药物。除单靶点和双靶点激动剂外，三靶点激动剂的研发也迅速进展，其中Retatrutide（又名LY3437943，瑞他鲁肽）是目前最受业界关注的GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂¹（图2a）。近期发布的多项临床试验表明瑞他鲁肽具有显著治疗效果，且安全性与已批准的GLP-1R激动剂相当^2-6。

在肥胖症患者的II期临床研究中³，瑞他鲁肽的减重效果十分显著。每周注射一次（12 mg）治疗48周后，受试者体重平均减轻了24.2%，创下药物减重最佳记录。在2型糖尿病患者的II期临床试验中⁴，治疗24周后患者糖化血红蛋白（HbA_1c）降低了1.3%至2.0%。治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的II期临床试验显示⁵，瑞他鲁肽降低患者肝脂肪含量最高可达86%；第48周时，12 mg剂量组93%的参与者实现肝脂肪含量的显著减少（定义为总肝脂肪含量小于5%）。目前有8项III期临床研究在评估瑞他鲁肽对2型糖尿病、肥胖症、长期体重管理、非酒精性脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸中止症以及膝盖骨关节炎等适应症的安全性和有效性。然而，瑞他鲁肽是如何作用于三个受体而发挥其药效的结构基础尚不明确。

经过多轮载体筛选和应用NanoBiT系连及冷冻电镜技术，该合作团队的研究人员成功解析了分辨率分别为2.68 Å、3.26 Å和2.84 Å的Retatrutide–GLP-1R–G_s、Retatrutide–GIPR–G_s和Retatrutide–GCGR–G_s三个复合物的立体结构（图2b）。研究表明，瑞他鲁肽的氨基端插入到受体跨膜结构域（Transmembrane domain, TMD）之核心，其羧基端则与胞外域、第一跨膜螺旋（Transmembrane helix 1, TM1）和第一胞外环（Extracellular loop 1, ECL1）产生广泛接触（图2b-d）。各受体在ECL1、ECL3以及TM1、TM3和TM7胞外端的构象上存在显著区别，如GCGR的TM7胞外域显著外移，GIPR的ECL1更为松散灵活（图2c）。结构分析和功能实验发现，瑞他鲁肽三重激动效应的关键在于与受体保守残基维持共同相互作用的同时，和受体独特残基产生互补的相互作用。前者主要通过与TMD核心形成保守的盐桥、堆叠、氢键和疏水作用来实现，后者则更多出现在受体结合口袋的上半部分，例如GLP-1R的E138与瑞他鲁肽的K17形成盐桥，GIPR的E288与瑞他鲁肽的T7形成氢键以及GCGR的Y138与瑞他鲁肽的F6产生堆叠和疏水作用。迄今为止，已经公开发表了16个多重激动剂与GLP-1R、GIPR和/或GCGR复合物的18个高分辨率冷冻电镜结构，其中16个是由王明伟等领衔的合作团队解析的。

王明伟/杨德华/赵丽华合作团队揭示明星减重新药瑞他鲁肽的分子作用机制

图2. 三重激动剂瑞他鲁肽的分子识别机制。

a，瑞他鲁肽可同时激活GLP-1R、GIPR和GCGR；b，结合瑞他鲁肽的GLP-1R（左）、GIPR（中）和GCGR（右）与G_s复合物的冷冻电镜结构；c，Retatrutide−GLP-1R、Retatrutide−GIPR和Retatrutide−GCGR的结构比较；d，瑞他鲁肽的氨基端与GLP-1R、GIPR和GCGR的相互作用模式比较。

中国科学院上海药物研究所博士研究生李文卓、复旦大学基础医学院青年研究员周庆同和博士后研究助理丛朝彤是该文的共同第一作者，王明伟讲座教授、杨德华研究员和赵丽华研究员为共同通讯作者。这项研究工作获得了国家自然科学基金委员会、国家科学技术部、海南省科技重大专项和上海市科学技术委员会等机构的经费资助。

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00700-0

参考文献

1 Coskun, T. et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab 34, 1234-1247 (2022). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.013

2 Urva, S. et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet 400, 1869-1881 (2022). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02033-5

3 Jastreboff, A. M. et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity – a phase 2 trial. N Engl J Med 389, 514-526 (2023). https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301972

4 Rosenstock, J. et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet 402, 529-544 (2023). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01053-X

5 Sanyal, A. J. et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03018-2

6 Doggrell, S. A. Retatrutide showing promise in obesity (and type 2 diabetes). Expert Opin Investig Drugs 32, 997-1001 (2023). https://doi.org/10.1080/13543784.2023.2283020

王明伟/杨德华/赵丽华合作团队揭示明星减重新药瑞他鲁肽的分子作用机制