「肝炎」新药，下一个赛点在哪儿？

7月28日，是已故诺贝尔奖得主巴鲁克·布隆伯格的诞辰日，为纪念这位乙肝病毒发现者，2010年5月世卫组织决定以这一天定为“世界肝炎日”，目的是提高人们对病毒性肝炎的认识。

2024年7月28日是14个“世界肝炎日”。7月初时，国家疾病预防控制局曾发布公告，提出今年我国在“世界肝炎日”的宣传主题是“消除肝炎，积极行动”，以期通过提高全民的防治意识，尽早实现“消除病毒性肝炎公共卫生危害”的目标。

事实上，肝炎并非仅有病毒性肝炎。按照发病机制进行分类，肝炎大致可分为病毒性和非病毒性两种。病毒性肝炎，顾名思义由病毒感染引起，具有传播性，按照病毒分型又被具体分为甲、乙、丙、丁、戊五种。非病毒性肝炎的致病因素则多种多样，一些不良生活习惯，比如长期过量饮酒，长期的药品/化学药品暴露都能引起肝脏炎症。其他的，一些自身免疫性疾病、以及包括肥胖症、三高在内的一些代谢性疾病也会诱发肝炎。

病因不同，却殊途同归。无论是病毒性肝炎还是非病毒因素引起的肝炎，最终都会进一步发展为肝硬化和肝癌，最终导致患者死亡。

近20年来，我国肝脏疾病谱正在发生变化。随着国内公共卫生条件的改善，疫苗的推广及多种抗病毒药物的普及使用，病毒性肝炎的发病率正呈现出下降趋势。非病毒性肝炎却呈增长趋势，包括ALD、MAFLD和DILI，尤其是MAFLD，已成为流行率最高的慢性肝病之一。

乙肝治疗：从干扰素到小核酸

病毒性肝炎中，乙肝是公共卫生的心头大患。

相比于其他几种分型，乙型肝炎病毒传播途径更多样，可通过血液、母婴及性行为传播，因此感染人数在所有病毒性肝炎患者中占据了最高比例。

2024年7月20日，中国肝炎防治基金会联合中国疾病预防控制中心、中华医学会、中华预防医学会在北京隆重举办2024年世界肝炎日宣传大会暨消除肝炎危害行动大会。大会中，中国疾病预防控制中心尹遵栋研究员介绍，2020年我国1-69岁人群乙肝表面抗原流行率降为5.86%，1-4岁儿童乙肝流行率降低到0.3%，估算我国现存乙肝病毒感染者约7500万。

“消除”乙肝主要从预防和治疗两方面入手。

我国自1992年开始在新生儿中普种乙肝疫苗，2002年疫苗接种被纳入儿童免疫计划，随着预防疫苗的接种覆盖面逐步扩大并得到落实，我国乙肝感染率正呈现积极的下降趋势。

但不容忽视的是，中国目前仍是乙肝感染大国。据WHO统计结果，中国、印度、印度尼西亚三个国家的乙肝感染病例总和占据全球总感染病例的50%。另外，对我国肝病、肝硬化、肝癌及急性肝炎等导致的相关死亡病因进行分析后发现，病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎依然是“主要杀手” 。

「肝炎」新药，下一个赛点在哪儿？

图片来源：Global hepatitis report 2024（WHO）

上世纪九十年代初，首个α-干扰素被FDA批准用于乙肝治疗。

几年后，即1998年，全球首个用乙肝治疗的核苷酸类似物——拉米夫定被FDA批准上市，乙肝药物正式进入核苷酸类似物时代。

事实上，乙肝治疗药物已在一次次的技术革新与突破中进入新阶段。近年来，抗HBV药物研发的靶点主要包括病毒生命周期的关键环节和宿主免疫系统。这些靶点主要分为直接抗病毒药物和免疫调节剂两大类。直接抗病毒药物可以靶向病毒并干扰HBV的复制过程，主要包括小核酸类药物、进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、病毒蛋白抑制剂、病毒基因编辑等。

乙肝治疗药物的研发是诸多药企的重点板块之一。以罗氏为例，目前罗氏的在研管线中共布局四款抗乙型肝炎病毒（HBV）药物：

RG6084：一款经锁核酸技术修饰的肝脏靶向PD-L1/PD-1单链寡核苷酸药物。

RG7854：一种TLR（toll样受体）7激动剂，目前处于II期临床阶段。

RG6346：一种靶向HBV基因组HBsAg编码区的siRNA药物，处于II期临床阶段。

RG6449：一种人抗 HBsAg IgG1 单克隆抗体。

从中可以看出，罗氏管线中的四款抗HBV药物中，有一半（两款）属于小核酸药物。

另外，2024年6月6日，GSK宣布其将以5000万美元收购初创公司Elsie Biotechnologies。Elsie主要聚焦于寡核苷酸技术的研发，GSK收购Elsie目的在于借助其寡核苷酸技术来进一步加速建设其下一代寡核苷酸平台，并用于慢性乙型肝炎和脂肪变性肝病相关药物的研发工作。

2024肝炎大事记：MASH首当其冲

2024年是MASH元年。

MASH是非酒精性脂肪性肝病（MAFLD）的更晚期形式。早前，MAFLD被记作NAFLD。2020 年，国际脂肪肝专家组建议 NAFLD 更名为 MAFLD，同年亚太肝病学会发布 MAFLD 诊疗指南。然而，2023 年以美国肝病学会为首的多学会声明建议将NAFLD 更名为MASLD。最终，经过广泛讨论建议将英文术语 MAFLD 和MASLD 都翻译为“代谢相关脂肪性肝病”，并更新再版《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版）》。自此，NASH也更名为MASH。

MASH：从健康肝脏到出现纤维化（图片来源：Madrigal官网）

MASH，代谢相关脂肪性肝炎，顾名思义由代谢性疾病诱发。肝脏是机体调节能量和糖脂代谢的中枢器官，能量密集型饮食和久坐少动生活方式及其催生的肥胖、MetS、T2DM等代谢性疾病发生，进一步致使肝脏脂肪沉积、多方面因素下肝脏炎症损伤产生，最终MASH形成。

脂肪性肝病的诊断

（图片来源：《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024 年版）》）

2024年3月15日，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准上市，MASH治疗药物领域长期的空白状态被打破。

Resmetirom由Madrigal Pharmaceutical研发，每日口服一次（剂量与体重相关），是一款甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂。根据Madrigal官方发布信息，使用Resmetirom前患者并不需要进行肝脏活检，极大程度上方便了患者使用。

Resmetirom的获批基于其III期MAESTRO-NASH研究数据。研究达到所有主要终点和关键次要终点，是唯一一个在MASH中达到FDA提出的能合理预测临床益处的两个主要终点和关键次要终点的III期研究：52周时，接受 resmetirom（ 100 mg ）治疗的患者中，约有50%显示MASH消退或纤维化改善，且超过 80% 的患者纤维化逆转或纤维化没有进展。

Resmetirom的获批为MASH赛道按下了加速键。目前MASH治疗领域已有THR-β激动剂、FGF21激动剂、FXR激动剂、PPAR激动剂以及GLP-1受体激动剂类药物等多个不同靶点/双靶点的药物披露临床数据。在Madrigal公布喜讯后，包括Viking Therapeutics、礼来等也官宣了其MASH领域在研新药的II期积极数据。

其中，2024年6月2日，Viking 宣布其在研的THR-β选择性激动剂 VK2809的2b期VOYAGE研究获得积极的52周组织学数据，试验达到主要终点，与安慰剂相比，接受VK2809治疗的患者从基线到第12周的肝脏脂肪含量在统计学上显着降低，且MASH 消退、纤维化无恶化。

紧接着，2024年6月8日，市值一升再升的礼来公布了其在研GLP-1/GIP双靶点激动剂替尔泊肽的MASH II期SYNERGY-NASH研究数据。SYNERGY-NASH研究的主要终点为52周时患者MASH消退且纤维化无恶化，次要终点为患者纤维化阶段减少至少1 阶段，NAS 评分不增加。结果显示，分别有51.8%、62.8%和73.3%的服用5mg、10mg和15mg的受试者在治疗52周时MASH消退，纤维化无恶化，而安慰剂组数据仅为13.2%。

GLP-1类药物是MASH领域半路杀出的“黑马”，入局早有先例。2021年3月时，司美格鲁肽治疗MASH的II期试验结果发布于NEJM，结果显示在接受最高剂量司美格鲁肽治疗组的患者中，66.7%的患者MASH消退。目前，从诺和诺德官方消息得知，司美格鲁肽关于MASH的研究已进入III期临床阶段，是同靶点赛道中进展最快的。

群雄奋起，肝炎领域的下一次里程碑事件会是什么？

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