CD 47的 “下坡路”，何时到头？

01

CD 47辉煌的前半生

“别吃我”信号是CD47的主要功能之一。此信号具体指CD 47可与与巨噬细胞和其他免疫细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，来抑制这些细胞的吞噬作用，从而防止自身细胞被错误地清除。在健康状态下，CD47有助于维持免疫系统的稳定，并保护正常细胞不受免疫系统的攻击。然而，在某些病理条件下，比如癌症，肿瘤细胞会过度表达CD47，以此来逃避免疫系统的监视和攻击。

2009年，斯坦福大学医学院Irving Weissman 教授团队在 Cell 上发表了一篇题为“CD47 Is an Adverse Prognostic Factor and Therapeutic Antibody Target on Human Acute Myeloid Leukemia Stem Cells”的论文。论文提到，经研发发现CD 47在许多肿瘤细胞表面大量上调，通过使用抗 CD47 抗体，可以破坏CD 47的“别吃我”信号，发出信号并释放巨噬细胞来吞噬肿瘤，在相关血液肿瘤中具有显著治疗作用。

在这篇论文结果的助推下，CD47受到业内广泛关注，并被业界寄予“下一个PD-1”的期望。

2020年，CD 47 赛道空前热闹。

先是在2020年3月，吉利德大手一挥以49亿美元的价格收购了Forty Seven，获得其管线magrolimab（很早前也被称为 5F9）。

magrolimab是一款同类首创的CD47单抗，是Forty Seven从斯坦福大学获得的100多项专利授权之一。彼时吉利德接手这款药时，magrolimab的Ib期临床试验结果刚公布。结果显示，在高危 MDS（骨髓增生异常综合征） 及未经治疗的 AML （急性髓性白血病）中，客观缓解率分别为92%和64%，且分别有12例及9例患者实现完全缓解。总体而言，Ib期研究结果的确初显潜力，就在吉利德收购Forty Seven的6个月后，FDA 根据其1b 期研究的积极结果授予 magrolimab 突破性疗法认定。

同年7月1日，SciClone Pharmaceuticals（赛生医药）与EpicentRx公司宣布就一款靶向CD 47的小分子免疫疗法达成合作协议。

另外，2020年9月4日，艾伯维以最高29亿美元的合作金额引进天境生物（I-Mab）的CD 47单抗——lemzoparlimab，刷新了中国生物科技公司跨国对外授权战略合作交易金额天花板。

Lemzoparlimab由天境生物自主研发。根据当时新闻稿，Lemzoparlimab可通过独特的抗原结合表位，在保留强有力的与肿瘤细胞结合能力的同时可最大限度地减少与正常红细胞结合，且不产生血凝作用。

血液学副作用是CD 47单抗临床试验中主要的副作用。注入体内后，CD47抗体在按计划攻击肿瘤细胞的同时，还会与正常红细胞结合，引起血液学副作用（严重贫血等），不少CD 47项目栽在了这一难题上。

赶上这一波热度的还有ALX Oncology（前身为 Alexo Therapeutics）。凭借在2020年2月进行的1.05亿美元的C轮融资，ALX成功在当年年底成功开启ALX148 在头颈部鳞状细胞癌治疗中的II期研究。

ALX148是ALX的主导候选药物。据悉，ALX148结合了高亲和力的CD47结合域和灭活的、专有的Fc结构域， 这一结构域被改造为对Fc γ受体无活性，从而极大程度的降低了CD47抑制剂对血液的毒性。

由吉利德收购案引发的CD 47研发“热”持续了很长时间，辉瑞和BMS的布局也是从那时开始的。

02

CD 47走上“下坡路”

2022年1月，吉利德公告，因研究者报告的不同组间的严重不良反应存在明显差异，FDA暂停了部分magrolimab与阿扎胞苷联合治疗的研究。

虽在两个多月后，即2022年4月11日，FDA宣布解除了此前对吉利德CD 47单抗相关临床试验相关的暂停指令。但潘多拉的魔盒也就此打开了，除吉利得外，艾伯维、再鼎医药、罗氏等均相继传出试验暂停、项目终止等消息。

近两年，CD 47赛道的惨状相比之前有过之而无不及，落幕布半开半掩。

艾伯维：退出

2023年9月，天境生物宣布，艾伯维将终止早前签订的关于CD 47单抗的合作协议，并归还该CD 47单抗所有权益。双方这场持续了三年的合作，在一路的跌跌撞撞后，终于走向大结局。

在核心产品权益被退回后，天境生物并未放弃其CD 47单抗的开发。只是后续于2024年2月公布的拆分消息，让业界看出了天境生物的真实想法。根据拆分协议，天境生物将向天境杭州公司转让天境上海公司100%的股权，大部分有潜力的管线均随剥离转让给天境杭州公司，留给天境生物的只剩被退货的CD47单抗、一款CD73单抗以及两款一期双抗的海外部分权益。

估值大幅缩水的天境生物与被退货的CD 47单抗捆绑，逆袭或者需要一个奇迹。

吉利德：彻底的失败

2024年6月，吉利德在2024年欧洲血液学协会（EHA）会议上公布了其CD47单抗Magrolimab的III期 ENHANCE 研究新数据。数据显示，与安慰剂组相比，Magrolimab与化疗的联用方案的完全缓解率更低，且死亡风险增加。也就是说，用了这款药，不仅病情得不到好转，还会增加死亡风险。

虽p 值为 0.13，不具有统计学意义，但也没有再继续研究下去的必要了。

03

CD 47：除肿瘤外，还有选项

CD 47就像高挂在树上的“金苹果”，无数勇士前仆后继妄图据为己有，但却无力招架树下盘桓的凶兽，屡战屡败。

根据智慧芽数据库信息，目前在研的CD 47药物中，仅有三款进入III期临床阶段。分别为：天境生物的Lemzoparlimab、EpicentRx的Nibrozetone以及宜明昂科的Timdarpacept。

其中，天境生物及宜明昂科的III期CD 47管线均聚焦血液瘤领域，EpicentRx正在进行的III期研究则聚焦小细胞肺癌领域。

在吉利德退出、天境生物情况不明朗的状态下，宜明昂科在研CD 47管线是目前血液瘤领域最有希望的CD 47 靶向疗法。

实体瘤会是CD 47的突破口吗？

2024年7月，前文提到的ALX报告了其ASPEN-06 II 期研究的顶线数据，结果显示，Evorpacept联合疗法的ORR为 40.3%，对照组仅为 26.6%，有效改善了HER2阳性胃癌患者的肿瘤反应。

目前，除血液瘤、实体瘤外，已有公司将目光聚焦到其他领域。

一家名为Bitterroot Bio的公司正在试图将CD 47的作用机制用于心血管疾病的治疗。与Forty Seven一样，Bitterroot的 CD 47药物同样得益于斯坦福大学 Irv Weissman 的实验室。

据介绍，CD 47的“别吃我”信号让一些有害细胞避开巨噬细胞等免疫细胞的检测，得以持续在机体内存在。长期以往，一部分有害细胞在动脉血管中形成斑块，致使一些心血管疾病的发生。有研究表明，在患有动脉粥样硬化的患者的血管壁中，CD47的水平升高，并且这种升高与心脏病发作和中风的风险增加有关。同时，另有研究显示，阻断CD47可以增强巨噬细胞的活性并减少斑块的形成。

此外，斯坦福研究人员于发表在《Nature》上的一项研究表明，CD 47 或许能保护输注进体内的 CAR-T 细胞，增强治疗反应。但作者表明，实验中所用抗体为“研究级”，恐怕很难真正在临床应用。