国产PD-1再临FDA大考，此次胜算几何？
2022年2月，信达/礼来携PD-1信迪利单抗初征FDA 肿瘤药物咨询委员会（ODAC），最终结果以“ORIENT-11不是一个国际多中心临床研究”、“与ICH E17指导原则描述不相符”、“ORIENT-11不适用于美国人群和美国医疗实践”等六大原因为由，被委员会建议补充额外临床试验。
虽然结果不尽人意，但却为我国创新药企提供了基于中国数据申报BLA的可贵参考价值，加速了诸多本土药企对全球化布局的战略调整。
2023年10月，君实的PD-1特瑞普利单抗获FDA批准用于鼻咽癌的一线治疗，成为我国首款成功出海FDA的PD-1抗体；5个月后，百济神州相继宣布其PD-1替雷利珠单抗获FDA批准用于食管鳞状细胞癌（ESCC）的治疗。
曾经的“PD-1四小龙”，已有两龙出海。剩下的卡瑞利珠单抗，FDA以俄乌战争无法完成当地临床试验中心的检测为理由之一，于今年5月给出CRL。
一波未平，一波又起。2024年9月26日，ODAC会议再次召开，将集中讨论免疫检查点抑制剂（ICIs）在不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ）、ESCC的应用情况。
替雷利珠单抗被卷入。
01
本次ODAC会议，共涉及四款ICIs，分别为替雷利珠单抗、O药、K药以及CTLA-4抗体伊匹木单抗。
根据FDA官网介绍，目前获批的ICIs在G/GEJ、ESCC适应症中未限制PD-L1表达水平。累积数据显示，PD-L1表达水平似乎可以作为这类疾病疗效的预测性生物标志物，即PD-L1表达水平较高的患者可能对ICIs有更好的响应。
然而，这一结论还有待商榷。由于不同的临床试验使用了不同的方法来评估PD-L1表达水平，并且定义PD-L1阳性使用的阈值也各不相同。这意味着即便是在同一类患者中，由于评估标准的不同，PD-L1的表达水平也可能会出现不同的解读。
所以，FDA希望委员会就以下三个问题发表意见：
1）PD-L1表达水平作为预测性生物标志物的适用性；
2）不同PD-L1表达水平的人群的风险-获益评估；
3）累积数据是否足以支持限制适应症人群。
笔者认为，关键点在于辩证PD-L1作为生物标志物的局限性，即PD-L1表达水平的复杂性，其并非肿瘤发展的直接驱动因素；以及PD-L1作为生物标志物的非排他性，如PD-L1的表达与临床获益并非绝对相关。
但不论如何，此次ODAC的结果，将有可能直接影响到临床实践中ICIs的使用指南和发展方向，以及替雷利珠单抗单抗的BLA。
目前，FDA正在评估替雷利珠单抗作为一线疗法，用以治疗不可切除、复发、局部晚期或转移性ESCC患者，以及局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者的监管申请。
02
本次ODAC会议议程分为上午和下午两个部分，分别探讨G/GEJ、ESCC适应症中ICIs的使用。讨论的问题均为上述三点，药时代将全程直播。
03
对于我国制药界而言，阈值与测量标准的确定将直接影响到国内临床实践中ICIs的使用，指导原则的更新，以及在研药物的同步。
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