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01
关于Dravet综合征
Dravet综合征（Dravet syndrome ，DS），为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，由法国医生Charlotte Dravet在1978年首次报道，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫。
DS是一种罕见的癫痫性脑病，根据国外文献报道DS患病率为1/40000~1/20000（也有文献报道为发病率为1/15700~1/40900）占3岁以内婴幼儿癫痫的8%。2018年，该疾病被列入国家第一批罕见病目录（编号：105号）。
DS发病主要由遗传因素决定，其主要致病基因为钠离子通道α1亚单位基因SCN1A突变，此外如SCN1B、GABRG2等基因也可能与Dravet综合征有关。
目前，DS暂无治愈方法，治疗主要是对症支持治疗，旨在减少癫痫发作的频率和强度。常用药物包括丙戊酸、司替戊醇、芬氟拉明、药用级大麻二酚、托吡酯等。
其中，芬氟拉明作为一种5-HT2C受体激动剂，最早（1973年）被批准用于减肥，1997年因严重心脏毒性而停用。后来其较低剂量被重新启用，治疗一些癫痫性脑病：2020 年，美国和欧盟先后批准芬氟拉明作为DS治疗的添加药物。
02
相同命运的氯卡色林
此次，卫材终止的氯卡色林与芬氟拉明同为5-羟色胺（5-HT，又称血清素）受体激动剂。
其研发历程也颇为相似。氯卡色林原研为Arena，2012年获FDA批准上市用于减肥治疗，商品名Belviq。后因市场表现一般，Arena于2017年将其权益卖给了卫材。
值得一提的是，基于芬氟拉明的前车之鉴。FDA在批准Belviq时要求生产商开展一项随机、双盲、安慰剂对照的上市后研究，以评估氯卡色林的心血管风险。这项研究有12000例参与者，为期5年，于2018年6月结束。
因此，氯卡色林是完成FDA要求的长期心脏安全研究的第一种新型减肥药物。只不过，FDA在对其安全性数据进行审查时发现，服用氯卡色林的患者被确诊为癌症的人数更多（462， 7.7% vs 423, 7.1%）。
2020年1月，FDA要求Belviq，Belviq XR从美国市场撤市。这对卫材而言，称得上无妄之灾。尽管癌症风险增高的原因还不明确，FDA也无法断定氯卡色林就是直接的致癌原因，但撤市已成定局。
03
后者激流勇进，前者寸步难行
芬氟拉明在肥胖症失利之后，在癫痫性脑病中“复活”。那么氯卡色林，理应也可走通这条路径。
2020年，卫材在与FDA协商后启动了氯卡色林治疗DS的三期MOMENTUM 1研究。当时目标是在美国招募58名受试者，如今4年过去，卫材还在招募在面临招募困境。
根据《Endpoints News》报道，卫材一位的发言人通过电子邮件表示，“随着其他经FDA批准的疗法可用于治疗这一复杂的疾病（DS），招募患者进行试验性治疗变得极其困难。”
目前，针对DS的治疗涌现了各种新型治疗方式，包括但不限于：Stoke的反义寡核苷酸（ASO），STK-001；Longboard的5-HT2C受体超激动剂Bexicaserin；Encoded的AAV9介导的候选基因调控疗法，ETX101。
其中，Bexicaserin已进入临床三期阶段。它虽然与氯卡色林、芬氟拉明同为5-HT2C受体激动剂，但却显示出对5-HT2C受体的选择性增加。
具体而言，5-HT2受体次家族有A、B、C三种亚型，研究发现，中枢5-羟色胺主要通过作用于脑内5-羟色胺2C受体（5-HT2C）起到调节食欲的作用，这也是其减重的原因。
而5-HT2A与5-HT2B激动，可能导致致幻活性与心脏毒性相关不良反应。芬氟拉明与右芬氟拉明的退市，便与同时激动5-HT2B导致的肺动脉高压和心脏瓣膜异常有关。
至于氯卡色林，今年4月是我国列入第二类精神药品目录。此前（2013年），该药物已被FDA列入《管制物质法案》附表Ⅳ管理。
以目前的科研水平结合当前商业价值，几经波折的氯卡色林，或许不值得继续投入资源。
7.其他公开资料
封面图来源：pixabay
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