撰写1期剂量探索研究Protocol 的经典模板推荐

在早期探索剂量研究中，First-in-Human (FIH) 研究是新药开发的重要起点。这一阶段的研究需要严谨的设计和科学的推导，以确保剂量递增的安全性和疗效的初步验证。然而，由于FIH研究的复杂性，研究者在撰写研究方案时面临诸多痛点：

1.缺乏科学的剂量推导逻辑：如何结合临床前数据、毒理学分析与药代动力学建模推导起始剂量？如何保证初始剂量的安全性？

2.剂量递增设计不合理：缺乏科学的递增策略和DLT（剂量限制性毒性）评估标准，影响患者安全和剂量探索效率。

3.终点设定与评估不规范：主要终点与次要终点的设定缺乏清晰逻辑，统计分析方法不匹配，导致结果的可靠性与科学性受到质疑。

4.模板缺乏，耗时费力：没有规范化的参考模板，研究者难以系统掌握方案设计逻辑，撰写过程事倍功半。

5.AI工具应用不足：在AI辅助撰写逐渐普及的今天，许多研究者未能科学引导AI生成高质量方案，导致效率低下、质量参差不齐。

对上百页的方案撰写，研究者常常感到力不从心，不仅需要全面梳理起始剂量推导、剂量递增设计、终点评估与统计分析等核心内容，还需保证逻辑严谨、细节规范，整个过程耗时费力且容易出错。这种“自己写，费时费力；没有模板，毫无头绪”的痛点，是众多研究者共同面临的难题。

解决之道

通过结合经典模板学习与AI工具辅助，研究者能够高效突破撰写瓶颈，快速完成高质量方案。在一期剂量探索研究中，经典模板不仅是科学设计的指南，更是训练AI撰写高质量方案的强大工具。通过学习和应用经典模板，研究者能够快速掌握方案撰写的核心逻辑，并结合AI生成符合国际规范的个性化研究方案，大幅提升效率和科学性。

在Protocol撰写实操训练营，国际临研的导师团队特别采用DS-8201a I期剂量探索研究方案做模板授课，该案例以其科学性、规范性和创新性，为撰写早期探索性剂量研究方案提供了完整的参考框架。以下是对这一经典模板的深度解析，旨在帮助研究者通过AI赋能，撰写出科学严谨的剂量探索研究方案。

起始剂量的科学推导

DS-8201a I期临床研究方案中，初始剂量的确定基于详尽的临床前研究数据，并通过科学的推导为剂量递增提供了可靠依据，具体如下：

Protocol

方案参考动物毒理学研究：初始人类起始剂量基于猕猴中的HNSTD（最高非严重毒性剂量）确定。在猴子毒理学研究中，HNSTD的HED被计算为9.7 mg/kg，方法是将猕猴的HNSTD（30 mg/kg）除以3.1的猕猴矫正因子。根据抗癌药物非临床评价指南（ICH S9），一项I期临床研究的估计最大起始剂量为HED的1/6，即1.60 mg/kg。然而，出于保守考虑，本研究选择了 0.8 mg/kg（HED的1/12）作为初始剂量，因为毒理学研究显示该剂量对猕猴肺部的潜在影响更低这种方法保证了初始剂量的安全性，体现了基于数据驱动的科学决策。

在非临床药理学研究中，通过对猕猴中DS-8201a的药代动力学数据进行模拟，推算了人类中DS-8201a的血浆浓度-时间曲线（Q3W × 3，三周一次，共三次）；研究结果显示：

在治疗周期期间，根据谷浓度（Ctrough）数据，剂量为 0.8 mg/kg 至 4.8 mg/kg（三周一次）可达到接近预测的最低有效浓度（0.0551 µg/mL）和药理活性浓度（4.26 µg/mL）；

假设人类的DS-8201a药代动力学与猕猴相似，这些结果表明，最低有效剂量和药理活性剂量（PAD）预计分别为 0.8 mg/kg 和 4.8 mg/kg，剂量间隔为三周一次。

DS-8201a I期研究方案中起始剂量的科学推导具有以下可借鉴之处：

多维数据支撑：结合动物试验结果、毒理学数据和药代动力学建模，科学评估起始剂量的安全性和有效性；
安全性优先：采用保守估算及毒性概率模型，确保初始剂量安全，降低受试者风险；
系统化推导逻辑：通过转化因子和作用机制分析，清晰展示从临床前到人体试验的剂量推导过程，符合国际规范。

递增方案严格遵循EWOC原则

后续递增方案严格遵循 Escalation With Overdose Control（EWOC）原则，具体操作如下：

针对下一组患者的剂量推荐将基于各剂量水平（0.8、1.6、3.2、5.0、6.4 和 8.5 mg/kg）剂量限制毒性（DLT）率后验概率的汇总数据。当每组患者在第一个周期（Cycle 1）完成DLT评估后，将基于贝叶斯逻辑回归模型（BLRM）和预先指定的模型参数先验分布，计算所有临时剂量水平的DLT率后验分布;

各剂量水平的DLT率后验概率将分为以下四个区间：

[0%, 16%]：为“剂量不足”的DLT率区间；

[16%, 33%]：为“目标”DLT率区间；

[33%, 60%]：为“毒性过高”的DLT率区间；

[60%, 100%]：为“不可接受毒性”的DLT率区间。

根据EWOC原则，下一组患者的剂量推荐将以目标DLT率区间（16%至33%）为核心，确保安全性和有效性。

这些临时剂量的设定基于猕猴毒理学研究中的HNSTD值（30mg/kg）推算出的最大耐受剂量（MTD 9.7mg/kg）。因此，只要预测的暴露增量在30%到100%范围内，就可以为剂量推荐生成DLT率后验概率。

DS-8201a I期研究方案通过mCRM结合EWOC原则确定最大耐受剂量（MTD），选择在DLT发生率16%-33%的目标范围内且符合安全约束（DLT率<25%）的剂量。最终MTD基于安全数据和药代动力学（PK）信息综合评估，并确定为推荐II期剂（RP2D），为后续剂量扩展研究提供科学依据。

极其详细且严谨的操作框架

DS-8201a I期临床研究方案中的研究流程部分提供了极其详细且严谨的操作框架，是设计早期临床研究方案的优秀模板。以下是该部分值得学习的关键内容：

1.详细的时间安排：研究流程按照每个周期（例如第1天、第8天、第15天）精确规定了具体操作，包括肿瘤评估、药物输注、药代动力学（PK）采样和安全性评估。活动时间甚至精确到小时，例如：输注前、输注中、输注后的观察细节。时间窗口（如±1天）为操作提供了实际的灵活性，同时保证了研究的完整性;

2.明确的筛选期安排：在筛选期内，详细列出了需要完成的所有预注册评估，例如：记录人口学信息、HER2状态的既往数据、安全性实验室检查；特定检测（如心电图、妊娠检测、功能状态评估）均有精确的时间规定；流程清晰，便于临床研究团队按步骤实施;

3.每个治疗周期的分步操作：每个治疗周期及其访视明确规定了具体的操作顺序，保证一致性和高质量数据记录：第1周期第1天详细规定了输注前的评估、输注期间的监控和输注后的观察内容；后续周期基于累积数据调整流程，体现了研究的灵活性和适应性;

4.安全性监测与药代动力学（PK）评估的整合：在多个时间点进行药代动力学采样，确保获取全面的药物分布与代谢数据；安全性监测与DLT（剂量限制毒性）评估紧密结合，并在规定的观察窗口内完成;

5.明确的剂量递增决策流程：方案清晰描述了如何在每一组患者数据分析完成后，再决定是否进入下一剂量水平，确保患者安全性与研究推进的平衡;

6.精确定义的操作：像肿瘤评估和生物标志物采样这样的操作，在时间、方法和目的方面都有明确规定，减少研究中心实施时的歧义。

DS-8201a I期临床研究方案中研究流程目录，清晰地按阶段分为筛选（Screening）、随机分组（Randomization）和治疗期（Treatment Period），涵盖从研究开始到结束的完整路径，每一部分细化到具体操作步骤。目录中明确列出每个治疗周期（Cycle）的具体日期和时间点任务：比如第1周期第1天（Cycle 1, Day 1）：包括输注前（Before Infusion）、输注期间和输注后（Administration and after Infusion）的具体操作，还有其他关键时间点（如第8天、第15天、第22天等）也都有明确标记。目录还对后续周期（如第2周期、第3周期）的操作步骤进行了标准化和重复性设计和详细的随访安排。目录中也单独列出了药代动力学（PK）、药效学（PDy）和探索性生物标志物（Exploratory Biomarker）的操作步骤，包括血清采样（Serum Sampling）、肿瘤样本采集（Tumor Sampling），还进一步区分了针对所有患者的样本采集和探索性分析的附加样本采集。这种详细的采样设计数据分析提供了充分的数据支持。

案例小结

DS-8201a I期临床研究方案以科学严谨的设计和结构化撰写，成为一期剂量探索研究的经典模板。还有许多值得深入学习的设计细节与撰写逻辑，都在《Protocol撰写实操训练营》和《一期研究实操训练营》中，由导师团队进行了系统化解读，全面剖析了起始剂量推导、剂量递增设计、终点评估与统计分析等模块，帮助学员掌握高质量方案的核心要领。

通过经典模板与AI工具的有机结合，研究者不仅能够大幅提升方案撰写的效率，还能确保方案的高质量输出，轻松完成原本需要数周甚至数月的繁重工作，让撰写过程事半功倍、更加精准高效。

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