核心管线折戟，Pliant股价暴跌60%

01 股价暴跌60%

2025年2月9日，Pliant Therapeutics宣布暂停其核心管线bexotegrast用于特发性肺纤维化（IPF）的IIb/III期BEACON-IPF研究。

新闻稿中指出，此决定是基于数据安全监查委员会（DSMB ）给出的建议。DSMB主要职能为保证受试者安全和利益，以及确保试验的完整性和可信性，具体到职责则为”就继续、修改或停止试验向申办方提出建议”。

在原计划中，Pliant打算在本季度完成BEACON-IPF研究IIb期的患者入组，并预计在2026年年中公布数据。

此次突然宣布终止研究，Pliant并未披露详细原因。该公司表示，在数据审查以了解DSMB的决策理由期间，试验仍将保持盲态。

受此消息影响，Pliant当日收盘股价暴跌60.59%，报3.07美元/股。

02 十年困局：IPF治疗领域的新药荒漠

IPF是一种病因未明，局限于肺部的纤维化间质性肺炎。普通人群中的患病率2/100 000～ 29/100 000，属于罕见病。

随着疾病的进展，影像学上可以观测到患者肺组织会变厚、变硬、类似出现疤痕，使患者的肺呈大小不等的囊性状，也被成为“蜂窝肺”。

图片来源：默沙东诊疗手册

十年前，IPF的治疗是传统“三板斧”，即激素、免疫抑制剂（如环玲酰胺、硫唑嘌呤）和抗氧化剂乙酰半胱氨酸，疗效差强人意。

2014年，随着吡非尼酮与尼达尼布两款抗纤维化药物获FDA批准上市，有效延缓了患者的肺纤维化进展，提高生活质量。

其中，吡非尼酮是通过抑制细胞因子转化生长因子β（TGF-β）来抑制纤维化过程，而尼达尼布则是广泛抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞中的下游信号通路。

虽然两款药物均都能抑制成纤维细胞增殖、阻碍胶原蛋白的产生并减少纤维化介质的产生，但不可避免的是都会产生显著的不良反应。

一项真实世界研究的荟萃分析发现，吡非尼酮和尼达尼布的不良反应发生率分别高达56.4%和69.7%，因不良反应中断治疗率分别为16.6%和16.2%，IPF相关死亡率分别为13.4%和7.2%，全因死亡率分别为20.1%和16.6%。

更为重要的是，十年过去，IPF抗纤维化药物仍且只有这两款药物获批上市。而这两种药物都不能阻止IPF的进展，预后差，患者诊断后平均存活约 3-5 年，存在巨大未被满足的临床需求。

03 难以穿越的研发“死亡谷”

市场的长期“空白”，并不意味着IPF领域没有投资潜力。据弗若斯特沙利文统计，2021年全球IPF的市场规模为33亿美元，预计2025年、2030年可达到50亿美元、71亿美元。

从吡非尼酮与尼达尼布的销售额来看，2020年两款药物的全球合并销售额约为35亿美元。可以说，两款“孤儿药”双双跻身重磅炸弹之列。

值得一提的是，随着专利悬崖与仿制药冲击，本月（2025年2月），罗氏宣布将其InterMune部门（包括吡非尼酮在美权益）出售给了Legacy Pharma。据罗氏2024财报显示，吡非尼酮全球销售额已跌至5400万美元。

可以看出，两款药物基本实现了仿制替代。那么为何，十年时间仍无IPF创新药获批？因为难。

一方面，疾病机制复杂，靶点选择与验证难度高。

IPF的发病机制尚未完全阐明，涉及炎症反应、上皮细胞损伤、成纤维细胞异常活化、细胞外基质沉积等多条信号通路（如TGF-β、CTGF、PDE4、整合素αvβ6等）。

尽管靶向这些通路的药物被广泛研究，但部分关键靶点在临床试验中未能验证其有效性。例如，针对CTGF的单抗Pamrevlumab、针对ATX的Ziritaxestat等III期试验均因疗效不足而失败。

另一方面，临床前模型与人体均在差异。动物模型（如博来霉素诱导肺纤维化）无法完全模拟人类IPF的复杂病理过程，从而无法筛选出最佳的候选药物。

此外，目前IPF的诊断和疗效评估主要依赖肺功能指标（如FVC）和影像学（HRCT），缺乏可预测疾病进展或药物反应的分子标志物。

总而言之问题很多，近年来不少Biotech与MNC折戟于此，以至于业内将IPF的临床二期称为“死亡谷”。

也正因如此，bexotegrast被业内寄予厚望。该药物作为一款口服小分子αvβ6与αvβ1整合素双重选择性抑制剂，旨在阻断TGF-β的激活，进而阻止TGF-β与其受体结合并激活促纤维化信号通路。

其IIa期研究表明，Bexotegrast治疗的患者总肺胶原减少，而安慰剂组的总肺胶原增加，表明纤维化可能逆转。与安慰剂组相比，接受Bexotegrast治疗的患者在所有时间点均表现出用力肺活量(FVC)改善和咳嗽严重程度降低。

安全性方面，Bexotegrast耐受性良好，没有药物相关的严重不良事件(SAE)且没有停药。

如今，作为Pliant首发管线的Bexotegrast，应声倒下，其股价暴跌也成了必然结果。

04 破局曙光：差异化路径与新势力崛起

人的悲欢并不相同。近日，BI宣布其选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂Nerandomilast在用于治疗进行性肺纤维化（PPF）的试验中报阳。

此前，Nerandomilast已在IPF的三期临床试验中取得积极结果，因此成为了十年来首个在IPF三期临床试验中达到主要终点的药物。

目前，BI针对IPF领域押注了四款不同机制新药，除Nerandomilast外，还有TRPA1抑制剂BI 1839100、IL-11抗体BI-765423以及一款ATX抑制剂。后面三条管线均处在临床早期阶段。

国内方面，英矽智能于去年11月，宣布其核心自研管线ISM001-055在用于IPF的2a期临床研究中结果报阳；恒瑞在放弃一款靶向CTGF的单克隆抗体之后，又于去年7月启动了一项ATX抑制剂HRS-9813用于治疗IDF的临床1期研究。

最后就是交易方面，今年1月10日，礼来宣布斥资7.86亿美元从Mediar Therapeutics手中引入一款IPF在研药物MTX-463的全球权益，首付款和近期里程碑高达9900万美元。

本篇文章来源于微信公众号: 药时代