Cell杂志突破性机制研究，重构LAG3药物开发范式！

免疫检查点抑制剂市场正迅猛增长，预计至2030年将突破1700亿美元规模。作为继PD-1/PD-L1和CTLA-4（2011年）之后FDA批准的第三个免疫检查点靶点，LAG3已成为全球生物制药领域战略布局的焦点。目前全球有超过200项LAG3相关临床试验正在进行，20余种LAG3靶向药物处于不同临床研发阶段¹。LAG3靶向药物市场预计2028年将达到32亿美元，复合年增长率超过40%，成为继PD-1/PD-L1之后增长最迅速的免疫治疗细分市场。

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当前LAG3药物开发的关键挑战

尽管LAG3药物展现出巨大潜力，且相关临床研发正如火如荼地进展，但其开发仍面临多重挑战：

1.作用机制（MOA）尚未完全明确：长期以来，LAG3作为免疫检查点如何发挥抑制性功能的机制不明，严重阻碍了更有效LAG3药物的开发。

2.功能性配体争议：FGL1分子被报道是LAG3的潜在配体，但其是否能真正激活LAG3功能仍有争议^2,3，导致相关研发靶向策略存在不确定性。

3.临床响应率瓶颈：与PD-1抑制剂类似，LAG3靶向药物的有效率同样不高(Objective Response Rate, 17-61%^1,4)，如何识别潜在获益人群成为临床应用的瓶颈。

4.适应症范畴不清楚：除已获批的黑色素瘤外，LAG3药物在其他实体瘤中的疗效尚需验证，缺乏精准指导临床试验的生物标志物。

Cell杂志突破性机制研究，重构LAG3药物开发范式

2025年3月17日，由上海科技大学王皞鹏教授团队领衔，联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦课题组、美国匹兹堡大学医学院Dario Vignali课题组、北京大学肿瘤医院孔燕课题组与百济神州转化研究与转化医学部门沈志荣团队等多家国内外顶尖研究机构深度合作，在Cell杂志发表里程碑成果，首次揭示了LAG3激活的分子开关机制：

静息状态下，LAG3的胞内信号域被埋藏在细胞膜中；

配体结合后，诱导的多泛素化修饰促使信号域从细胞膜解离，进而激活下游信号通路。

这一发现通过动物模型、人源化小鼠以及临床样验证得到了验证。这种泛素介导的构象开关在体内对LAG3介导的抗肿瘤免疫抑制至关重要。这一发现彻底改变了人们对LAG3功能调控机制的认知，为开发差异化的LAG3药物提供了坚实的分子机制依据。

[图片：文章首页或核心机制图]

从机制到临床：创新生物标志物的应用

基于LAG3机制的研究，研究团队开发出三项具有重要临床价值相关的应用：

LAG3功能评估的分子指示物：目前，已有20余种LAG3药物处于研发阶段，其中包括用于肿瘤免疫治疗的阻断抗体，以及用于自身免疫疾病和炎症性疾病的激动剂¹。然而，目前尚缺乏直接评估这些药物对LAG3信号通路影响的方法。研究团队发现，LAG3的泛素化修饰可作为其信号活性的分子指示物。在对市场上七种LAG3阻断抗体的研究中，发现这些抗体增强IL-2产生的能力与其抑制LAG3泛素化的程度呈显著正相关（r2=0.79，P=0.0013）。这表明LAG3泛素化可作为开发LAG3靶向药物的药效学生物标志物（pharmacodynamics marker）。这一发现为药物筛选和优化提供了客观且精准的指标，能够大幅缩短药物研发周期，降低开发风险。
泛癌种T细胞耗竭指标：既往研究表明，LAG3的表达可以诱导TOX的表达并促进T细胞功能耗竭⁵。临床数据分析进一步证实，在8种常见癌症中，功能活化的LAG3通路（LAG3+和Cbl+共表达）可进一步诱导TOX表达并加剧T细胞耗竭，与患者不良预后显著相关。这一指标为泛肿瘤免疫检查点治疗的应用提供了全新视角。
LAG3疗效预测的生物标志物：研究团队开发了一种预测LAG3靶向治疗疗效的新型生物标志物。通过整合LAG3与Cbl表达的功能性生物标志物，研究团队构建了一种更高效的患者识别及分层策略。这一创新不仅能够提高治疗成功率，还能大幅缩短临床试验周期，为药物开发提供了一个精准医疗的路径。

展望未来

此次研究不仅首次在LAG3激活的分子机制上取得突破，还成功开发了功能性生物标志物体系，为LAG3靶向药物的优化及精准临床应用提供了全新解决方案，助力LAG3成为继PD-1之后的下一代免疫治疗核心靶点。

参考文献：

1.Adam, K., Butler, S.C., Workman, C.J., and Vignali, D.A.A. (2025). Advances in LAG3 cancer immunotherapeutics. https://doi.org/10.1016/j.trecan.2024.10.009.

2.Maruhashi, T., Sugiura, D., Okazaki, I.-m., Shimizu, K., Maeda, T.K., Ikubo, J., Yoshikawa, H., Maenaka, K., Ishimaru, N., Kosako, H., et al. (2022). Binding of LAG-3 to stable peptide-MHC class II limits T cell function and suppresses autoimmunity and anti-cancer immunity. Immunity 55, 912-924.e918. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.03.013.

3.Wang, J., Sanmamed, M.F., Datar, I., Su, T.T., Ji, L., Sun, J., Chen, L., Chen, Y., Zhu, G., Yin, W., et al. (2019). Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell 176, 334-347.e312. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010.

4.Long, G.V., Hodi, F.S., Lipson, E.J., Schadendorf, D., Ascierto, P.A., Matamala, L., Salman, P., Gutiérrez, E.C., Rutkowski, P., Gogas, H.J., et al. (2023). Overall Survival and Response with Nivolumab and Relatlimab in Advanced Melanoma. NEJM Evidence 2, EVIDoa2200239. https://doi.org/doi:10.1056/EVIDoa2200239.

5.Ngiow, S.F., Manne, S., Huang, Y.J., Azar, T., Chen, Z., Mathew, D., Chen, Q., Khan, O., Wu, J.E., Alcalde, V., et al. (2024). LAG-3 sustains TOX expression and regulates the CD94/NKG2-Qa-1b axis to govern exhausted CD8 T cell NK receptor expression and cytotoxicity. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.018.

封面图来源：123rf