01
320万美元天价基因疗法“塌房”。
2025年3月18日，Sarepta Therapeutics 宣布其治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法Elevidys出现首例治疗相关死亡病例。
一名16岁男性患者在治疗后出现急性肝衰竭，最终不治身亡。受此消息影响，Sarepta股价盘后暴跌27.44%，报73.54美元/股。
经Sarepta调查发现，该患者在死亡前感染了巨细胞病毒（CMV）。CMV感染可能引发肝炎，或与基因治疗产生协同毒性效应，导致急性肝损伤迅速恶化为肝衰竭。
急性肝损伤是Elevidys及其他AAV载体基因疗法已知的潜在副作用，已在药物说明书中明确标注，但致死性肝衰竭尚属首次报告。
02
腺相关病毒（AAV）属细小（20nm）病毒科，呈二十面体结构，相比其他病毒非常稳定。在现有认知中，AAV为各种病毒载体中免疫原性最低，几乎没有毒性，无致病性。
此外，AAV载体具有血清型多样性，包括13种原发性AAV血清型和100多种不同的变种，可精准靶向特定组织（如肌肉、视神经、中枢神经系统等）。因此，AAV是体内基因治疗的首选载体之一。
然而，随着相关临床试验的陆续开展，研究人员发现，AAV天然倾向于肝脏定殖，高剂量全身注射时，肝脏会成为“非靶向”高暴露器官。早在2018年，就有相关研究指出，AAV载体对肝脏具有高亲和力，会天然富集在肝脏细胞中。
因此，若只是靶向肝脏，低剂量的AAV载体即有效，但若是靶向其他部分，需大幅提高AAV载体剂量，考虑到载体空壳率，患者的实际肝脏负担更重。
不仅是肝损伤，当剂量超过100万亿AAV载体剂量时，可能触发T细胞攻击被感染的肝细胞，或激活补体系统，导致炎症风暴。
最后，则是AAV载体致癌的猜测。AAV载体在进入细胞之后，携带的转基因通常不会整合到细胞的基因组中。然而在，在小鼠模型中，研究人员已经发现，少量AAV载体的基因组会整合到宿主的DNA中，甚至是整合到包含多个调节RNA的Rian位点（与肝细胞癌发病相关）。
03
Elevidys是全球首个DMD基因疗法。2023年6月，FDA通过加速审批途径批准Elevidys用于4-5岁可行走DMD患者；2024年6月，Elevidys适应症扩展至4岁以上患者适用人群扩大至约80%的DMD患者。
然而，Elevidys在获批之初就饱受争议。其运动功能评分（NSAA）仅提高2.6分（p=0.08）安慰剂组提高1.9分；两组相差0.65分无统计学意义。FDA专家委员会的意见当时也是以8比6的票型险险通过。
尽管如此，Elevidys的商业化无疑是顺利的。2024年，该药物年销售额为8.21亿美元。在今年的JPM大会上，Sarepta还预计Elevidys全年销售额将达到29-31亿美元。
毋庸置疑，此次突发的患者死亡事件，将会给Sarepta带来“沉重打击”。不提二级市场的损失，若FDA重新评估风险收益比，是否会限制Elevidys适应症范围的扩张，或增加黑框警告。
Elevidys定价320万美元/针，其成本效益基于长期疗效假设。死亡事件是否会促使保险公司重新评估覆盖政策，要求更严格的疗效数据或风险分担协议？例如，若验证性试验未达终点，部分支付方可能拒绝报销卧床患者群体。
总而言之，Elevidys的死亡病例为基因治疗敲响警钟。AAV载体相关的肝毒性问题再次凸显，其他载体改造是否大有可为？
本文为授权转载文章。
本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。
文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。
如有任何问题，请与我们联系。
衷心感谢!
药时代官方网站:www.drugtimes.cn
联系方式:
电话:13651980212
微信:27674131
邮箱:contact@drugtimes.cn
本篇文章来源于微信公众号: 药时代
发布者：haitao.zhao，转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权
为好文打赏 支持药时代 共创新未来！ 