1922年，遗传学家Calvin Bridges在研究果蝇的时候发现一个现象：有两个基因，这两个基因分别单独突变，果蝇可以存活；但当这两个基因同时突变失活时，会导致果蝇的死亡。
1946年，科学家Theodosius Dobzhansky将这一现象，正式命名为“合成致死”。其定义是两个基因之间的相互关系，当其中任意一个基因发生突变或功能失活时并不会对细胞或生物体的存活造成影响，但两个基因同时突变或失活将会导致细胞或生物体的死亡。
简单而言，“合成致死”类似于“头孢就酒”，喝酒没事，吃头孢也没事，两者一起吃，危。
2014年，全球首款利用“合成致死”概念治疗癌症的药物，PARP抑制剂奥拉帕利获批上市，时任FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur博士称其是“里程碑式的靶向药”。
如今11年过去，继PARP之后，一些新的合成致死靶点被发现，比如PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶）。
01 “合成致死”新靶点的诞生
PRMT5是一种精氨酸甲基转移酶，它能通过对底物精氨酸的甲基化修饰参与DNA 修复、细胞周期、转录调控，对各种细胞功能具有至关重要的影响。
已有研究发现，PRMT5在多种肿瘤类型中过表达，且表达水平与患者的预后负性相关，因此关于抑制PRMT5治疗肿瘤的研究随之开展。
然而，PRMT5抑制剂的研究并不顺利。临床在研药物中，底物竞争性抑制剂（例如GSK3326595）或SAM竞争性抑制剂（例如JNJ64619178）在临床研究中可以看到剂量限制的血液毒性。
以目前进展最快的临床II期的GSK-3326595为例，有89%的参与者报告了不良事件，包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和疲劳。
作为第一代PRMT5的抑制剂，大多数是基于SAM和底物研发（以SAM作为甲基供体，介导蛋白底物的精氨酸对称二甲基化），因为不能区分正常细胞和MTAP缺陷的肿瘤细胞，安全窗口窄，即血液毒性限制了剂量的提升，从而导致临床疗效受限。
那么，如果可以选择性抑制肿瘤细胞中的PRMT5活性，而不影响正常细胞中的PRMT5活性，是不是就可以解决“安全窗口窄”的问题了？
2016年，科学家们发现抑制PRMT5在MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失肿瘤中的“合成致死”效应。
MTAP是MTA（甲硫腺苷）唯一代谢酶，MTAP缺失会导致MTA无法代谢，在细胞内大量积聚。而MTA与SAM的结构具有相似性，他们与PRMT5具有相似的亲和力和结合位点，肿瘤细胞内积聚的MTA可以与SAM竞争，导致PRMT5活性的部分抑制。
并且，MTAP缺失在多种恶性肿瘤中具有高发生率，约10%至30%的癌症涉及MTAP缺失。其中包括了，目前几乎没有有效治疗选择或预后较差的癌症，例如胰腺癌和胶质母细胞瘤。
这为选择性靶向肿瘤细胞中的PRMT5提供了可行性，也催生了第二代PRMT5抑制剂的诞生。
02 国产第二代PRMT5抑制剂，出海
2025年3月26日，浦合医药与拜耳达成全球许可协议。前者获得PRMT5抑制剂BAY3713372（浦合原代号PH020）的全球独家权益，后者所获回报尚未披露。
没错，BAY3713372就是第二代PRMT5抑制剂，该药物分子可与PRMT5- MTA复合物结合，杀死缺乏MTAP的癌细胞，同时保留正常细胞。
相对于GSK3326595和JNJ64619178的3-4倍细胞选择性，BAY3713372的细胞选择性达到80倍以上，且在人造血干细胞研究、小鼠高剂量重复给药研究中均显示了良好的血液安全性，明显优于GSK3326595。
同时，在44个甲基转移酶的活性检测中，BAY3713372强效抑制PRMT5及其突变体，但对其他甲基转移酶活性均没有明显影响。在大鼠和犬中均具有良好的口服吸收，且大鼠静脉给药显示其具有高透脑潜能。
目前，拜耳已招募首例患者参与I期人体首次剂量爬坡临床试验。在MNC中，有Amgen、Mirati等公司均在研发MTA协同型的PRMT5抑制剂。
据不完全统计，全球约11款PRMT5抑制剂进入临床研究阶段，其中GSK3326595进展最快，在临床II期。
国内方面，先声药业、圣和药业、石药集团的产品已经进入临床阶段，和誉医药、德琪医药、艾力斯、湃隆生物、赛岚医药、百济神州等企业的产品在临床前。
至于本次出海交易的主角浦合医药，作为一家成立于2021年成立的初创Biotech，在一众竞品公司中不算出众。该公司由国内医疗企业和医药产业基金“拾玉投资”共同孵化，专注于肿瘤及肿瘤支持领域的小分子创新药开发。
2024年AACR大会上，约有20家国内企业在合成致死领域积极布局，除了PRMT5，还有USP、Polθ、WRN等靶点百花齐放。浦合医药或许就在当时，在一众潜在竞争者中被拜耳看中。
如今，新一届AACR即将于4月25-30日在美国芝加哥举行，届时有超过200款来自中国的创新药集中亮相。会有多少本土药企将一鸣惊人？又会有多少出海交易将会达成？
参考资料：
1.浦合医药官网
2.苏州浦合医药在AACR年会报告自研项目进展（浦合医药）
3.超20款！先声制药、英矽智能等中国企业积极探索“合成致死”靶点｜2024AACR
4.其他公开资料
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