2025年4月14日，辉瑞宣布终止旗下口服GLP-1受体激动剂danuglipron（PF-06882961）的临床开发。
辉瑞作出这一决定，原因仍出在“安全性”上。据新闻稿所述，由于一名参与者在剂量研究中出现了潜在的药物性肝损伤，且该患者症状在停药后得到缓解。因此，辉瑞在综合评估临床数据并参考监管机构意见后，放弃了danuglipron的开发。
这并非danuglipron的首次临床失利。2023年12月，辉瑞宣布终止danuglipron（一日两次）的临床开发，原因是该药物耐受性较差。
在danuglipron针对肥胖症的IIb期研究中，治疗组胃肠道反应发生率（恶心73%，呕吐47%，腹泻25%）较高，且在不同剂量下的停药率均超过50%，远高于安慰剂组约40%的比例。
那么简单，既然每日两剂有耐受性问题，那我索性降低剂量，再试一次。2024年7月11日，辉瑞宣布基于目前正在进行的1期药代动力学研究结果，推出danuglipron剂型改良版（一日一次）。
该研究旨在探索原剂型danuglipron与三种改良剂型danuglipron（不同剂量/释放速率）单次给药后的PK和安全性。
结果支持每日一次给药的药代动力学特征，其安全性与之前的danuglipron研究一致，且在超过1400名研究参与者中未观察到肝酶升高。
当时受此消息影响，辉瑞的股价还小幅上涨了一波，可如今danuglipron为何又爆出了肝毒性问题？
有业内分析认为，小分子口服GLP-1药物可能存在独特的代谢风险，口服小分子需快速达到有效血药浓度，可能导致肝脏代谢压力骤增，相比大分子肽类药物（如司美格鲁肽），小分子可能与非GLP-1受体发生交叉反应，增加肝毒性风险。
2023年，有业内人士针对辉瑞的另一款口服GLP-1药物lotiglipron作出分析，认为lotiglipron导致肝毒性的原因可能为，分子代谢开环，产生缩酮，进一步脱水，成酮、醛，高反应性化合物，造成肝损伤。而lotiglipron与danuglipron分子结构相似。
虽然辉瑞强调，在超过1400名受试者的整体数据中，肝酶升高发生率与其他获批GLP-1药物相当。但哪怕只有一例肝损伤的出现，也可能导致药物开发项目的全面停止，反映了慢性病治疗药物对于安全性的极高要求。
实际上，口服小分子药物的安全性挑战一直存在，与多肽类注射剂相比，小分子药物可能因脱靶效应导致更高的不良反应风险。2023年，日本监管机构曾要求修订含GLP-1受体激动剂的说明书，警示急性胆囊疾病风险。
目前，辉瑞的肥胖药物管线仅剩一款口服 GIPR 拮抗剂 PF-07976016，全球最高状态处于临床 II 期。
在此此前，辉瑞首席科学官Chris Boshoff曾表示，PF-07976016将可能与Danuglipron组成GIPR – GLP-1的联用方案。但随着Danuglipron失败之后，辉瑞原先设想的联用方案也不再可行。
最后，对于国内药企而言，跨国药企的研发失利即是警示也是机遇。辉瑞极有可能通过并购或合作重新争夺市场份额，就像前不久诺和诺德收购联邦制药的UBT251的那般。
因为国内也有不少优质资产，如硕迪生物的GSBR-1290、恒瑞的HRS-7535、信立泰的SAL0112等众多口服GLP-1RA的临床进度均超过了辉瑞的danuglipron改良版。
而已经落后的辉瑞能否借助中国Biotech的“势”，蹭上GLP-1蛋糕上的奶油，拭目以待。
参考资料：
1.辉瑞官网
2.GLP-1折戟—辉瑞减肥神药GLP-1-RA 肝脏毒性分析（药物发现进展杂评）
3.其他公开资料
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