肿瘤药物开发门槛提高：FDA关注临床试验剂量设计

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近年来，随着全球肿瘤药物开发热度的增加，国内外监管机构都有意为此降温：毕竟现在也需要开始由量向质转变了！

对于肿瘤药物临床试验，7月2日，国家药品监督管理局药品审评中心发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》，被认为是给”me-too”市场降温。

而在美国，FDA也开始拿给药剂量开刀了。

近日，该机构正在启动FDA肿瘤学卓越中心的Optimus项目，该项目将为癌症药物制造商制定新的指南，以便在早期试验中对更广泛的剂量进行开发探索。

FDA开始行动

FDA药物评价和研究中心(CDER)肿瘤疾病办公室的医学肿瘤学家Mirat Shah表示，以剂量优化命名的Optimus项目正在解决棘手的问题。FDA希望将包括制药公司、研究人员和患者在内的整个药物管道的各方聚集在一起，在药物开发期间以及“如有必要”的批准后研究中提出最佳剂量选择指南。

FDA了解到，这些剂量问题不仅限于少数肿瘤药物，而是与几十年来在肿瘤学中应用中药物剂量选择的模式有关。改变目前严重依赖于最大耐受剂量(MTD)的剂量模式，需要FDA内部和外部利益相关者的共同努力。

MTD方法是癌症领域所独有的。在其他疾病领域的试验中，制药公司往往更努力地确定一种有效且对患者来说仍然适合的剂量。

即使在没有证据表明MTD比低剂量对治疗癌症更有效的情况下，我们仍然看到药物开发者在后期试验中选择MTD进行研究。

FDA临床药理学办公室，药物评价和研究中心肿瘤药理学II部主任Atiqur Rahman博士表示，FDA希望临床试验赞助商，通常是开发药物的公司，使用他们在临床前获得的数据制定更全面的给药策略。

申办者应综合考虑药物与靶标相互作用、如何起作用以及其安全性。一旦药物在Ⅰ期阶段给予患者，申办者应评估该药物是否确实刺激了反应或任何不良事件，以及达到何种程度；目标是否按预期接受治疗；以及患者能否耐受一个周期以上的治疗。

随着癌症疗法变得更好、更精确，该机构长期以来一直在推动一种更深思熟虑的给药方法。现在，FDA终于开始行动了。

行业的两大标杆

至少有两家公司——安进和Kura Oncology——已经亲身体验了FDA的新项目。而且两家公司都表示他们准备好了。

Kura在第一季度宣布将对急性髓系白血病疗法KO-539进行新的剂量优化试验，FDA也要求安进对新批准的KRAS抑制剂Lumakras(sotorasib)进行同样的试验。

Kura：主动出击

去年年底，当现有数据开始显示没有探寻到剂量最大值时，Kura正在进行剂量递增以发现MTD最佳点：患者没有经历任何水平的毒性，但该药物被证明是有效的。这让团队想知道他们是否可以尝试一些新的措施，所以Kura向FDA提出了一项分阶段Ⅰ期试验计划，以验证高剂量和低剂量的区别。FDA对此非常高兴，这项研究现在正在招募。

Kura首席执行官TroyWilson表示，Kura在其主导项目的早期临床试验中先发制人地决定扩大剂量考虑，他称之为Optimus项目的“典型”。“Kura现在要确定的问题是——这个非常深思熟虑、合乎逻辑的问题——是高剂量更好，还是低剂量更好？”

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